| Introduzione |
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Sommario Sommario Descrizioni di Albinismo nell’uomo si ritrovano già negli scritti di autori Greci e Latini, come Plinius Secundus il vecchio ed Aulus Gellius. La letteratura medica inizia ben presto a documentare i primi casi di Albinismo, che si rivela essere tra le prime malattie a carattere ereditario. L’alta variabilità fenotipica, riscontrata nel corso del tempo, a partire dagli inizi del 900, rende difficile una classificazione clinica dell’Albinismo. Contribuiscono a creare confusione i loci del mantello murino (più di 50 agli inizi degli anni 80). A partire dagli anni 90 l’analisi molecolare consente di stilare una classificazione più accurata, basata sugli specifici geni coinvolti. Tale classificazione va arricchendosi e meglio delineandosi di anno in anno. Ad oggi, i geni associati con l’Albinismo sono 14. L’idea comune è che ce ne siano altri, per cui l’attuale classificazione genica è in continua evoluzione. L’Albinismo viene clinicamente distinto in due forme: l’Albinismo Oculocutaneo e l’Albinismo Oculare, diverse per fenotipo e modello ereditario. Su base genetica, la prima comprende 13 tipi (OCA1, OCA2, OCA3, OCA4, HPS1-8, CHS), mentre la seconda comprende un solo tipo (OA1). Definizione Storia Descrizioni di Albinismo nell’uomo si ritrovano, comunque, già negli scritti di autori Greci e Latini, come Plinius Secundus il vecchio ed Aulus Gellius. Di qui la conclusione che l’Albinismo abbia ben presto fatto la sua comparsa nella letteratura medica. Le più antiche testimonianze scritte descrivono individui con albinismo come soggetti completamente privi di pigmento visibile: pelle bianca, capelli bianchi e occhi rossi. Le descrizioni si moltiplicano nel corso del tempo, quando si fanno più frequenti i viaggi intorno al mondo, con la conseguente scoperta di nuovi continenti, nuovi popoli, nuovi gruppi etnici. L’albinismo si colora di superstizioni e pregiudizi, diversi da popolo a popolo, da continente a continente. Nel corso del XIX secolo, soprattutto in America, gli Albini diventano oggetto di spettacoli ludici, fenomeni da baraccone di circhi ambulanti, soggetti privilegiati da fotografi famosi (Fig. 1).
 Fig. 1. Famiglia Lucasie. Slide
Classificazione Già agli inizi del 900, vengono a delinearsi due tipi di Albinismo, diversi per fenotipo e per modello ereditario: l’Albinismo oculocutaneo e l’Albinismo oculare. L’Albinismo oculocutaneo, il classico Albinismo descritto nel corso dei secoli precedenti, coinvolge la pigmentazione cutanea ed oculare ed è autosomico recessivo, presentandosi con uguale probabilità nei maschi e nelle femmine.
Ma qual è la natura biochimica dell’Albinismo? Una chiara intuizione viene fornita da Sir Archibald Garrod che si dedica allo studio di alcune malattie ereditarie nell’uomo: alcaptonuria, albinismo, cistinuria, pentosuria. Confrontando la biochimica di individui normali con quella di individui con anomalie ereditarie , pur non conoscendo con precisione le tappe del catabolismo della fenilalanina e della tirosina, ma trovando conferma di quanto supposto nello studio degli alberi genealogici, viene indotto a concludere che certe anomalie ereditarie sono la conseguenza di errori congeniti del metabolismo: <<…un enzima intracellulare è probabilmente assente nei soggetti che presentano queste anomalie…>> (Garrod, 1908). La mancanza di una sufficiente ed attendibile documentazione sperimentale (la dimostrazione biochimica dell’assenza dell’attività della tirosinasi) e la variabilità fenotipica, soprattutto a livello della pigmentazione cutanea, che viene via via evidenziandosi nei soggetti affetti da Albinismo oculocutaneo (si va da soggetti totalmente privi di pigmento a soggetti con una pigmentazione quasi normale), lasciano uno stato di confusione circa la vera natura dell’Albinismo e la sua classificazione. Individui con assenza totale di pigmento, sia cutaneo che oculare, sono facilmente riconoscibili e classificabili. Per essi si parla di Albinismo “completo”, “totale”, “universale” o “perfetto”. Individui che presentano le caratteristiche oculari dell’Albinismo, ma con una qualche pigmentazione cutanea (cioè non una totale assenza di pigmento), identificabili soprattutto nelle popolazioni Africane ed Afro-Americane, creano invece confusione. Per essi si parla di Albinismo “incompleto”, “parziale” o “imperfetto”. Tab. 2 ( Slide ):
Come spiegare la variabilità fenotipica riscontrata nell’Albinismo oculocutaneo? Gli studi di popolazione indicano che la frequenza di consanguineità in famiglie con albinismo oculocutaneo è più alta di quella attesa nel caso in cui sia coinvolto un solo locus genico, suggerendo così l’eterogeneità genetica per questo disordine.(Stern, 1960, 1977). La prova dell’esistenza di due forme non-alleliche recessive di Albinismo oculocutaneo viene fornita da una famiglia inglese descritta da Trevor-Roper (1952, 1963), in cui entrambi i genitori hanno Albinismo oculocutaneo e la loro progenie presenta una pigmentazione normale (Fig. 2). Questo è il tipico esempio di complementazione genetica classica, dove i genitori sono ognuno omozigote per una mutazione ad un distinto locus e i loro figli pigmentati sono eterozigoti ad entrambi i loci.
 Fig. 2. Albero genealogico della famiglia di Trevor-Roper . Slide
Witkop (1966, 1970) applicando alla famiglia di Trevor-Roper il test di incubazione del bulbo pilifero, ideato da Kugelman e Van Scott (1961), suggerisce una base biochimica per queste due forme di Albinismo. I bulbi piliferi della madre sono incapaci di produrre melanina quando posti in una soluzione contenente L-tirosina o DOPA (3,4-diidrossifenilalanina), mentre i bulbi piliferi del padre, quando posti nello stesso tipo di soluzione, producono pigmento melanico (Fig. 3). La forma di Albinismo presentata dalla madre viene denominata Albinismo oculocutaneo tirosinasi-negativo (OCA ty-neg, ora OCA1A), mentre quella presentata dal padre viene denominata Albinismo oculocutaneo tirosinasi-positivo (OCA ty-pos, ora OCA2). E’ chiaro che due geni diversi sono responsabili di queste due forme di Albinismo, una non pigmentata e una pigmentata.
A. OCA ty-pos OCA ty-neg In questo modo Witkop dà una prima soluzione al problema della classificazione e della eterogeneità genetica. Tab. 3 ( Slide ):
La sensibilità del test di incubazione del bulbo pilifero si rivela però, nel corso del tempo, scarsa, dati i falsi positivi e i falsi negativi, legati alla presenza di attività enzimatiche residue. La scoperta, negli anni 80, di più di 50 loci genici che controllano il colore del mantello nel topo, suggerisce un accurato esame della pigmentazione della cute, dei capelli e degli occhi di individui con Albinismo, atto ad identificare l’equivalente umano di ognuno dei geni murini. Vengono così identificati diversi “tipi” di Albinismo Oculocutaneo ( OCA tirosinasi-negativo , OCA platino, OCA dal pigmento minimo, OCA giallo, OCA temperatura-sensibile, OCA marrone) e un altro “tipo” di Albinismo oculare ( Albinismo oculare autosomico recessivo), suggerendo una considerevole eterogeneità di locus, la possibilità quindi che ognuno di questi fenotipi sia causato da un gene diverso. Tab. 4 ( Slide ):
La classificazione diviene confusa, clinicamente inattendibile perché complicata dall’ampio spettro fenotipico della pigmentazione riscontrato, errata. La maggior parte dei geni che influenza il colore del mantello nel topo riguarda lo sviluppo e la distribuzione dei melanociti e il tipo di melanina, piuttosto che la quantità di melanina sintetizzata nel melanocita, e le mutazioni a carico di questi loci non producono albinismo. A partire dagli anni 90 l’analisi molecolare consente di stilare una classificazione più accurata, basata sugli specifici geni coinvolti (Tab. 5). Tale classificazione va arricchendosi e meglio delineandosi di anno in anno. Le correlazioni tra genotipo e fenotipo mostrano che il range fenotipico della pigmentazione per l’Albinismo Oculocutaneo ad ogni locus genico è ampio, comprende molti dei “distinti tipi” di OCA precedentemente descritti in letteratura e può sovrapporsi a quello risultante da mutazioni ad un altro locus genico. Ad oggi, circa 13 sono i geni associati con lo sviluppo dell’Albinismo oculocutaneo e 1 associato con lo sviluppo dell’Albinismo Oculare. L’idea comune è che ce ne siano altri. I tipi comuni di Albinismo Oculocutaneo (OCA1, OCA2, OCA3 e OCA4) presentano ipopigmentazione cutanea ed oculare associata con determinati cambiamenti del sistema ottico ( in particolare, ipoplasia foveale e anomale connessioni nervose tra la retina e il cervello), senza significativi coinvolgimenti di altri tessuti. I geni ad essi associati codificano prodotti diversi, ma le mutazioni in tutti, con eterogeneità allelica per ognuno di essi, determinano la riduzione della sintesi della melanina da parte dei melanociti. I tipi meno comuni di Albinismo Oculocutaneo, come la Sindrome di Hermansky-Pudlak ( HPS1, HPS2, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, HPS7 e HPS8) e la Sindrome di Chediak-Higashi (CHS), presentano manifestazioni fenotipiche più complesse. Tutti i tipi di OCA sono autosomico recessivi. Il classico OCA tirosinasi-negativo, privo di pigmento, è parte di un ampio spettro di pigmentazione trovato in OCA1 ed è indicato come sottotipo OCA1A. L’OCA tirosinasi-positivo , pigmentato, può essere causato da mutazioni a diversi loci genici, per cui si parla di diversi tipi di OCA ty-pos: OCA1B ( fenotipi: OCA giallo, OCA dal pigmento minimo, OCA platino, OCA temperatura sensibile), OCA2 (fenotipi: OCA ty-pos classico, OCA marrone), OCA3 (fenotipo OCA rosso), OCA4, HPS e CHS. L’Albinismo oculare (OA1), presenta ipopigmentazione oculare associata a cambiamenti del sistema ottico, che si ritrovano in tutte le forme di Albinismo, e pigmentazione cutanea dalla riduzione appena percettibile. Il gene ad esso associato, ad eterogeneità allelica, codifica un prodotto che ha un ruolo nella biogenesi dei melanosomi, per cui non varia la quantità di melanina presente, bensì la sua distribuzione. E’ recessivo X-liked. L’Albinismo oculare autosomico recessivo (AROA), indicato anche come OA3, rientra in forme leggere di OCA1B e OCA2, dalla pigmentazione quasi normale o normale. L’ Albinismo Oculare di tipo 2 (OA2), anche noto come Albinismo oculare di tipo Forsius-Eriksson o Disturbo Oculare dell’Isola di Aland (AIED), è una forma allelica della Nictalopia (cecità notturna) incompleta stazionaria congenita (CSNB2A).
Note. Sembra confermato che la suddivisione di OCA2 in sottotipi OCA2A e OCA2B non abbia fondamento. BIBLIOGRAFIA Garrod, A. E., Inborn errors of metabolism. Lecture II. Lancet 2, 73-79. 1908. King, R. A., Hearing, V.G., Creel, D.J. and Oetting, W.S. Albinism. Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Ed 8. Scriver, C.R., Beaudet, A.L., Sly, W.S., and Valle, D. (eds). McGraw-Hill, New York; 2001. Text (gentilmente fornito dal prof. R. King). King, R.A., Summers, C.G., Oetting, W.S., Freyer, J.P., Savage S. International Albinism Center . Facts about Albinism. The clinical Spectrum of Albinism in Human. 2004. Text Kugelman, T.P., Van Scott, E.J., Tyrosinase activity in melanocytes of human albinos. J. Invest. Dermatol. 37, 73-76. 1961. Stern, C. Principi di Genetica Umana (pag. 141), Ed. 1. Achtner, W., Battistuzzi, G., Tizzoni, M. Zanichelli, BO. 1977. Text. Trevor- Roper, P.D. Marriage of two complete albinos with normally pigmented offspring, Br J. Ophthalmol. 36, 107-108. 1952. Witkop, C.J., Nance, W.E., Rawis, R.F. and White, J.G. Autosomal recessive oculocutaneous albinism in man: Evidence for genetic heterogeneity, Am. J. Hum. Genet. 22, 55-74. 1970.
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